V trilógii Milénium – Muži, ktorí nenávidia ženy, Dievča, ktoré sa hralo s ohňom a Vzdušný zámok, ktorý vybuchol (2009) – stvárnil Nyqvist Mikaela Blomkvista, investigatívneho novinára, ktorého si mocný magnát najme, aby objasnil zmiznutie jeho netere. Pomôcť mu s tým má drsná hackerka Lisbeth Salanderová (Noomi Rapace). Námetu sa neskôr chytil Hollywood a nakrútil svoje verzie populárnej škandinávskej kriminálky v hlavných úlohách s Danielom Craigom a Rooney Mara.
Hoci trilógia Milénium priniesla jej autorovi Stiegovi Larssonovi celosvetovú slávu, nedožil sa jej – zomrel iba niekoľko dní po dopísaní tretej časti na infarkt a knihy vyšli až po jeho smrti. Keďže sa z nich stal obrovský celosvetový hit, vydavateľstvo sa neskôr rozhodlo v ságe Milénium pokračovať a štvrtú knihu napísal David Lagercrantz. Piata, takisto od neho, vyjde onedlho.
Michael Nyqvist na seba upozornil už koncom 90. rokov v krimipríbehoch, ktoré riešil policajný detektív Martin Beck. Stvárnil v nich policajta Johna Bancka. Svetovú pozornosť získal vďaka hlavnej úlohe vo filme Lukasa Moodysona, ktorý sa na Slovensku premietal pod názvom Je láska láska? (2000). V dráme podľa skutočných udalostí Prevrat (2007) hral švédskeho veľvyslanca v Čile, ktorý v čase vojenského prevratu v roku 1973 zachraňoval nevinných ľudí.
Aj vďaka úspechu série Milénium sa dostal k úlohám v hollywoodskych filmoch. V Mission Impossible 4 (2011) stvárnil antagonistu, ktorý chce rozpútať nukleárnu vojnu, hlavu ruskej mafie v New Yorku si zahral v akčnom filme John Wick (2014) po boku Keanu Reevesa. Po boku Emmy Watson či Daniela Brühla sa objavil zase v koprodukčnej európskej dráme Kolónia (2015).
Po Nyqvistovej smrti by mali prísť do kín ešte tri jeho filmy. Radegund Terrencea Malicka z obdobia druhej svetovej vojny, triler Hunter Killer a dráma Thomasa Vinterberga Kursk, sledujúca tragédiu ruskej ponorky.