Masekelova skladba Soweto Blues sa v roku 1977 stala symbolom hnutia proti apartheidu. Masekela získal celosvetovú popularitu vďaka svojmu samostatnému afrodžezovému hudobnému prejavu. Nahral okolo štyroch desiatok albumov a okrem iného hral na krídlovku, ktorú mu venoval Louis Armstrong. Popri účasti na projekte Graceland s Paulom Simonom si zahral aj s Daveom Matthewsom Bandom či U2.
V roku 1960 sa musel pred apartheidom uchýliť do Spojených štátov. Vďaka podpore Dizzyho Gillespieho a Louisa Armstronga vytvoril vlastný jedinečný štýl, v ktorom sa miešajú africké aj americké vplyvy. Jeho prvý album sa volá Trumpet Africaine. „Mojím hlavným poslaním je ukázať celému svetu, akí ľudia v Afrike naozaj sú. A pripomenúť to aj samotným Afričanom,“ povedal.
V roku 2010 otvoril úvodný koncert futbalových majstrovstiev sveta, ktoré sa konali v Juhoafrickej republike, a neskôr tiež hral na otváracom ceremoniáli. V roku 2014 sa predstavil aj na festivale Bratislavské jazzové dni.
