Narodila sa 14. júna 1984 na Hornom Považí v obci Súľov – Hradná v Súľovskej kotline. Prvé hudobné kroky urobila pod vedením otca, ktorý bol muzikant, hral na gitare, husliach aj heligónke. Zuzanu lákala gitara, na ktorej ju začal učiť otec. Prvú pesničku, ktorú sa naučila, bola Mládkova Jožin z bažin. Mala 14 rokov, keď začala skladať prvé vlastné pesničky.
V roku 2002 ukončila Pedagogickú a sociálnu akadémiu v Turčianskych Tepliciach. Na strednej škole bola štyri roky členkou speváckeho zboru Cantus Cantilena, počas štúdia sa učila hrať na klavíri, flaute aj gitare. V roku 2002 vyhrala prvé spevácke súťaže, boli nimi Amatérska gitara a Zlatý štít Liptova.
Hviezdou slovenskej hudobnej scény sa stala v priebehu krátkej doby. Už mala zložených niekoľko vlastných skladieb a tak sa prihlásila do speváckej súťaže Coca Cola Pop Star, ktorú v apríli 2003 vyhrala. Predsedom poroty bol Peter Nagy. Už v septembri 2003 vydala prvý album Entirely Good, aj vďaka nemu bola Objavom roka 2003.
Za rok 2004 získala dvakrát cenu Aurel aj cenu OTO, ktorú si ako speváčka roka zopakovala za rok 2005. Šesťkrát po sebe, za roky 2005, 2006, 2007, 2008, 2009 aj 2010 získala Zlatého slávika v kategórii speváčka. Iba o jedného zlatého slávika viac ako Zuzana Smatanová má skupina Elán.
V októbri 2005 vydala druhý album Svet mi stúpil na nohu, v septembri 2007 tretí Tabletky odvahy a v novembri 2008 koncertné CD a DVD Live. V novembri 2009 vyšiel dvojalbum Gemini, v roku 2010 zložila pieseň k filmu Legenda o lietajúcom Cypriánovi a v novembri 2012 skladbu k filmu Miluj ma alebo odíď.
Piaty štúdiový album s názvom Dvere vydala v októbri 2011. V ankete Slávik 2011 získala druhé miesto, za rok 2012 bola tretia. V apríli 2013 usporiadala benefičnú výstavu Tváre, kde vystavila pätnásť nakreslených portrétov známych osobností.
V novembri 2013 vydala kompilačný dvojalbum Momenty 2003 – 2013, na ktorom bilancuje desaťročnú spevácku dráhu. V lete 2014 rotoval v éteri duet Miesta, ktorý nahrala s Adamom Ďuricom. O rok neskôr rotovala skladba V dobrom aj zlom a z apríla 2016 je pieseň Horou.
Ďalší album Echo vydala koncom mája 2018, z ktorého šesť singlov zaznelo v slovenskom éteri, tým ostatným bola skladba Bergen. Po vydaní tohto albumu sa dostavili zdravotné ťažkosti z vyčerpanosti aj depresie. Prežila náročné obdobie, z ktorého sa napokon dostala a po dvoch rokoch sa vrátila na scénu.
V novembri 2021 vydal Peter Nagy knižku Peter Nagy pre deti, ktorú ilustrovala Zuzana Smatanová. Novú pieseň Jablone predstavila v júni 2022 a v januári 2023 zasa skladbu Tajomstvo, ktorá sa stala aj titulnou piesňou k filmu Slúžka.
V máji 2023 vydala singel Gravitácia a v októbri toho istého roku ďalší s názvom Sľub, že prežijem, ku ktorému nakrútila aj animovaný videoklip. V tom istom roku 16. októbra vyšla knižka Peter Nagy pre deti II, ktorú opäť ilustrovala speváčka.
V októbri 2023 vydala aj nový album Rozprávač. Pokrstil jej ho havran 28. októbra na galakoncerte Zuzana Smatanová 20 v bratislavskom Stars auditoriu, na ktorom oslávila 20 rokov účinkovania na hudobnej scéne.
Tento album získal aj nomináciu ceny Anděl 2023 za najlepší slovenský album, ktorý organizuje Česká akadémia populárnej hudby. Za rok 2023 bola nominovaná na ocenenie Krištáľové krídlo v kategórii populárna hudba.
Zuzana Smatanová bola 20. apríla 2024 hosťom narodeninového koncertu Peter Nagy 105 a v máji toho istého roku predstavila singel a klip Živá voda.