Bernstein nerozlišoval medzi hudbou vážnou a populárnou, ani medzi „dobrou“ a „zlou“. Vo svojich skladbách používal latinskoamerické prvky, výrazný rytmus a farbistú inštrukcie.
Mnoho jeho skladieb nejde vôbec zaradiť do vopred vymedzených kategórií. Námety skladieb, duchovné i svetské, často reflektujú svet, v ktorom ich autor žil.
Syn židovských imigrantov z terajšieho ukrajinského mesta Rivne sa narodil ako Louis Bernstein 25. augusta 1918 v mestečku Lawrence v štáte Massachusetts. Na klavír začal hrať v desiatich rokoch a v pätnástich si nechal zmeniť meno na Leonard.
Študoval na Harvardovej univerzite a na hudobnom inštitúte vo Filadelfii. V roku 1940 študoval pod vedením dirigenta Sergeja Kusevického v Tanglewoode, letnom stredisku Bostonského symfonického orchestra, neskôr sa stal Kusevického asistentom.
Intenzívne sa tiež venoval hre na klavír a pod vplyvom skladateľa Aarona Coplanda napísal svoju prvú symfóniu Jeremiáš. V novembri 1943 fenomenálne „zaskočil“ za chorého Bruna Waltera v Newyorskej filharmónii, kde pôsobil od septembra 1943 ako asistent.
Tento záskok odštartoval jeho veľkolepú kariéru. V rokoch 1945 až 1947 bol hudobným riaditeľom Newyorského symfonického orchestra.
Po smrti Kusevického v roku 1951 sa stal vedúcim triedy dirigovania v Tanglewoode. V rokoch 1958 až 1969 dosiahol najvyšší post, stal sa šéfom Newyorskej filharmónie.
Na čele tohto ansámblu, kam v roku 1962 priviedol prvého člena tmavej pleti, huslistu Stanforda Allena, prešiel množstvo krajín sveta – v roku 1959 bol napríklad na turné po Európe a Sovietskom zväze, kde za prítomnosti autora predviedol Šostakovičovu Piatu symfóniu.
Po roku 1969 až do svojej smrti hosťoval u najvýznamnejších orchestrov a operných domov. Viedenských filharmonikov prvýkrát riadil v roku 1970, Berlínsku filharmóniu len raz, v roku 1979, a v preslávenej milánskej opere La Scala debutoval ako prvý Američan už v roku 1953, keď riadil prevedenie opery Médea Luigiho Cherubiniho s Mariou Callasovou v titulnej úlohe.
Svojím zápalom oživil záujem o diela Gustava Mahlera a Charlesa Ivesa, dirigoval ale aj diela Haydna, Beethovena či Brahmsa. Viacero diel premiéroval: napríklad v roku 1949 symfóniu Turangalila francúzskeho skladateľa Oliviera Messiaena či o dva roky neskôr Ivesovu Druhú symfóniu.
Veľa cestoval, celoživotne sa vracal do Izraela. V Tel Avive napríklad prvýkrát dirigoval v roku 1947, o 20 rokov neskôr dirigoval na jeruzalemskom vrchu Skopus koncert na pripomenutie zjednotenia mesta po šesťdňovej vojne.
V Prahe vystúpil Bernstein trikrát. Prvýkrát na prvej Pražskej jari v roku 1946 a potom o rok neskôr. Naposledy bol v Prahe v máji 1990, niekoľko mesiacov pred smrťou, kedy tu predniesol Beethovenovu Deviatu symfóniu.
Bernstein sa na verejnosti preslávil svojimi televíznymi popularizačnými reláciami o vážnej hudbe, ktoré z neho urobili televíznu hviezdu. Prvým takýmto programom bol Omnibus, ktorý mal v rokoch 1954 až 1961 desať dielov, potom nasledovalo 15 programov pre dospelých a 53 programov pre mladých (1958 až 1973).
Ako skladateľ na seba upozornil už prvým muzikálom V meste (1944). Bernstein tvoril aj diela z oblasti vážnej hudby – zložil tri symfónie, dve opery a množstvo ďalších skladieb. Zložil tiež hudbu k oscarovému filmu V prístave režiséra Eliu Kazana.
Aj keď sa v roku 1951 oženil s herečkou Feliciou Cohnovou, s ktorou mal tri deti, otázku svojej sexuálnej orientácie za celý život jednoznačne nevyriešil. O jeho homosexualite prvýkrát napísala až Joan Peyserová v Bernsteinovej biografii v roku 1987.
Bernstein sa nevyhýbal ani politike. Liberál a volič demokratov bol napríklad priateľom bratov Kennedyovcov, odporcom vietnamskej vojny a podporoval boje černochov za občianske práva.
Známa je tiež kontroverzná epizóda z roku 1970, keď Bernstein a jeho žena Felicia usporiadali vo svojom newyorskom byte recepciu na podporu radikálnej skupiny Čiernych panterov.
V roku 1994 bolo zverejnené, že americký Federálny úrad pre vyšetrovanie (FBI) sledoval jeho aktivity viac ako 30 rokov (až do polovice 70. rokov) a podozrieval ho z členstva v americkej komunistickej strane. Pritom Bernstein v roku 1953 vypovedal, že nikdy nebol členom komunistickej strany.
V decembri 1989 dirigoval Bernstein Beethovenovu Deviatu symfóniu na oboch stranách berlínskeho múru a naposledy dirigoval 19. augusta 1990 v Tangelwoode s Bostonským symfonickým orchestrom.
Nositeľ ocenení Grammy či Emmy bol silným fajčiarom, údajne fajčil až 100 cigariet denne. Okrem hudobných partitúr po sebe zanechal stovky gramofónových a televíznych nahrávok aj niekoľko úspešných kníh.
Zomrel 14. októbra 1990 v 72 rokoch na rakovinu pľúc.
