K jeho najznámejším románom patrí Portnoyov komplex z roku 1969 alebo Americká idyla z roku 1997, za ktorú dostal prestížnu Pulitzerovu cenu.
Roth, ktorý býval každoročne uvádzaný medzi favoritmi na zisk Nobelovej ceny za literatúru, sa vo svojich románoch venoval téme postupnej asimilácie Židov v Amerike, otázkam osobnej identity či problémom kultúrnej a etnickej príslušnosti.
Do literatúry vstúpil v roku 1959 knihou Goodbye Columbus (Zbohom, mesto C). K ďalším jeho dielam patrí napríklad Elév, Profesor túžby a Operácia Shylock.
Roth často navštevoval Československo a bol tiež držiteľom viacerých českých ocenení. Ako vydavateľ východoeurópskych autorov totiž významne prispel k propagácii českej literatúry. Vďaka nemu získal napríklad v USA prvých čitateľov Milan Kundera.
Československo navštívil aj v polovici 70. rokov a na základe „neobyčajných“ zážitkov vznikla aj novela Pražské orgie (1985). V roku 1994 bol Roth spoločne s Günterom Grassom vyznamenaný prvou Cenou Karla Čapka, v roku 2001 dostal ako prvý Cenu Franza Kafku.
V roku 2011 získal medzinárodnú Man Bookerovu literárnu cenu, medzinárodnú obdobu známeho britského literárneho ocenenia. Koncom roku 2012 však oznámil, že už nemieni ďalej písať. Podľa denníka The New York Times žil Roth v New Yorku a v štáte Connecticut. Podľa jeho agenta zomrel na zlyhanie srdca.