Vo filme debutoval začiatkom 70. rokov. Medzi jeho snímky, ktoré sú známejšie aj v bývalom Česko-Slovensku, patrí napríklad komédia s Goldie Hawnovou a Kurtom Russellom … a po šichte swing (1984).
Medzinárodné uznanie a slávu mu však priniesla adaptácia rovnomenného románu Thomasa Harrisa Mlčanie jahniat (1991). Triler, v ktorom sa uväznený bývalý psychiater a geniálny masový vrah v jednej osobe (Anthony Hopkins) a mladučká agentka FBI (Jodie Fosterová) hrajú nebezpečnú hru na mačku a myš, získal päť Oscarov vrátane ceny za najlepší film, réžiu a adaptovaný scenár.
O dva roky neskôr Demme nakrútil ďalší oscarový hit Philadelphia – príbeh právnika infikovaného vírusom HIV. Svoju chorobu, ktorá postupne prechádza do štádia AIDS tají. Hlavnú úlohu si zahralo Tom Hanks, ktorý za ňu získal Oscara, rovnako ako Bruce Springsteen. Tomu sošku udelili za rovnomennú pieseň k filmu.
Medzi ďalšie Demmeho snímky patrí Mandžuský kandidát (2004), politický triler v hlavných úlohách s Denzelom Washingtonom a Meryl Streepovou, či rodinná dráma Rachel sa vydáva (2008). Anne Hathawayová si v nej zahrala postavu Kym, ktorá sa vracia z drogového liečenia na svadbu svojej sestry. „Naozaj som tú úlohu milovala. Môžete si myslieť, že herci klamú, keď hovoria takéto veci, a niekedy naozaj klamú. Ale tentoraz hovorím pravdu, naozaj,“ povedala herečka na festivale v Benátkach. Za film získala oscarovú nomináciu.
Jonathan Demme je okrem toho podpísaný pod viacerými hudobnými dokumentmi či videoklipmi, naposledy takto spolupracoval s Justinom Timberlakom.
