Mahoney, ktorý pochádzal z ôsmich detí, sa narodil v britskom Blackpoole a detstvo trávil v Manchestri, kde prvýkrát pričuchol aj k divadlu. Neskôr, ešte stále ako tínedžer, odišiel do Ameriky za sestrou, ktorá sa dostala do Illinois ako vojnová nevesta. Tam s jej pomocou študoval a dal sa k armáde, aby tak urýchlil proces získania občianstva. Potom sa Mahoney istý čas živil ako učiteľ angličtiny a neskôr pracoval ako redaktor medicínskeho časopisu. Až keď mu tiahlo na štyridsiatku, rozhodol sa, že zariskuje. Vzdal sa pravidelného príjmu aj svojej profesie a rozhodol sa, že skúsi šťastie ako herec.
Mnohí ľudia mu písali, že ich svojou odvahou inšpiroval a rozhodli sa pre rovnaký krok. Nemal to rád. Pre britský denník Guardian spomínal, ako mu nejaký muž nadšene písal, že sa jeho príbehom inšpiroval a opustil svoje zamestnanie. Po čase nasledoval rozvod, pretože si nezohnal prácu a jeho žena sa s tým nevyrovnala. „Takže nakoniec sa vrátil k tomu, čo robil predtým, akurát že medzitým stratil svoju ženu a rodinu. Verte mi, ja som výnimka. V mojom prípade v čase, keď som to spravil, stáli všetky hviezdy pri mne. Mal som veľmi veľa šťastia,“ povedal Mahoney Guardianu. „Keď sa obzriem, neviem, ako som mohol mať na niečo také nervy, nikdy som nemal na podobné veci, s prepáčením za výraz, gule. Myslím si, že som sa v živote dostal do bodu, keď som mal pocit, že ak budem toto robiť ešte o deň dlhšie, tak sa budem musieť zabiť. Mal som dosť písania o sivom zákale a hemoroidoch,“ spomínal v rozhovore pre portál hotpress.com.
Hereckú kariéru začínal na divadelných doskách. Koncom 70. rokov minulého storočia sa stal členom divadelnej spoločnosti Steppenwolf, do ktorej ho zlákal John Malkovich. V súbore strávil takmer štyri desaťročia. Postupne začali prichádzať aj filmové ponuky. Prvú väčšiu úlohu získal v snímke Barryho Levinsona Konkurenti (1987), hral aj vo filmoch Pod vplyvom splnu (1987) či Bolestná realita (1994) a bratia Coenovci ho obsadili do svojich snímok Barton Fink (1991) a Záskok (1994).
Najväčšiu slávu však Mahoneymu priniesol sitcom Frasier, v ktorom si zahral Martina Cranea, vyslúžilého policajta a ufrflaného mrzúta – otca dvoch bratov – psychiatrov Frasiera a Nilesa. To, že napriek mnohým ďalším úlohám si ho publikum spája najmä s touto, ho nijako neškrelo. „Nikdy som nebol zaškatuľkovaný. Miloval som každú minútu Frasiera a som na to veľmi hrdý,“ povedal Mahoney, ktorý za úlohu získal dve nominácie na cenu Emmy a takisto dve nominácie na Zlatý glóbus. Mahoney sa pred niekoľkými rokmi objavil aj v americkej verzii druhej série seriálu HBO Terapia.
